경북대병원 연구팀,

젖산에 의한 종양미세환경 재형성과 간암의 약물 내성 유발하는 상관성 규명

□ 경북대병원 내분비대사내과 박근규 교수, 칠곡경북대병원 내분비대사내과 최연경 교수, 경북대 약학대학 변준규 교수로 구성된 공동연구팀(제1저자 박문주·이세빈 박사과정)은 간암세포에서 분비된 젖산(Lactate)이 종양미세환경을 재편성하여 간암의 치료 저항성을 갖게 되는 새로운 분자 기전을 규명하고, 이를 표적으로 한 대사 기반 병용 치료 전략을 제시하였다.

왼쪽부터 박문주 박사과정, 이세빈 박사과정, 변준규 교수, 최연경 교수, 박근규 교수

□ 현재 진행성 간암 치료에는 면역항암제와 표적치료제가 폭넓게 사용되고 있으나, 상당수 환자에서 약물 내성이 발생해 치료 효과가 제한적이다. 또한 종양 내 축적되는 젖산은 종양미세환경을 조절하는 핵심 인자로 주목받고 있으나, 간성상세포(hepatic stellate cell, HSC)의 기능 조절, 세포외기질(extracellular matrix, ECM) 축적, 철 의존적 세포사멸인 페롭토시스(ferroptosis)와의 연계 기전은 충분히 밝혀지지 않았다.

□ 연구팀은 간암 세포에서 분비된 젖산이 주변 간성상세포의 mTORC1?CAD 신호를 활성시켜 de novo 피리미딘 합성과 pre-ribosomal RNA 생성을 증가시킨다는 사실을 확인하였다. 이러한 대사 재편성은 ECM 관련 단백질의 생성 및 축적을 유도함으로써 종양미세환경 내 세포외기질 리모델링을 촉진하였고, 결과적으로 간암 세포의 페롭토시스 감수성을 저하시켜 표적치료제에 대한 반응을 제한하였다. 연구팀은 이와 같은 기전에 착안하여 간성상세포의 피리미딘 대사를 표적으로 하는 DHODH 억제제와 표적항암제인 sorafenib의 병용 투여 시, ECM 축적이 감소하고 페롭토시스 감수성이 회복되어 항종양 효과가 향상될 수 있음을 제시하였다.

□ 박근규 교수는 “간암의 치료 저항성에서는 종양미세환경과 대사 재편성이 중요한 요인으로 주목받고 있다”며, “이번 연구는 젖산에 의해 유도된 대사 재편성이 종양미세환경 변화를 거쳐 페롭토시스 저항성으로 이어지는 과정을 규명했다는 점에서 의의가 있다. 또한 해당 기전을 표적으로 하는 병용 치료 전략은 기존 간암 치료의 한계를 보완할 수 있는 새로운 접근이 될 것으로 기대된다”고 밝혔다.

□ 이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·교육부에서 추진하는 중견연구자지원사업, 선도연구센터 지원사업, 글로컬 R&D 지원사업의 지원으로 수행되었으며, 국제 저명 학술지인 ‘Molecular Biomedicine (IF: 10.1)’ 4월 17일에 게재되었다.

그림 1. 간암 세포 유래 젖산에 의한 페롭토시스 저항 기전